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第7章 药物对血液系统的毒性作用_图文

第三章 药物对血液系统的 毒性作用

食品系 李妍

一、血细胞的生成 二、对红细胞的直接毒性作用 三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤

白血病是造血系统的恶性肿瘤,是我国最 常见的恶性肿瘤之一。我国白血病患者约为3~ 4人/10万人口,小儿的恶性肿瘤中以白血病的发 病率最高,每年至少以3万到4万的速度增加。 临床表现以发热、出血、贫血、肝、脾、 淋巴结肿大为特点。白血病一般按自然病程和 细胞幼稚程度分为急性和慢性,按细胞类型分 为粒细胞、淋巴细胞、单核细胞等类型,临床 表现各有不同之处。

2007年美国和中国9种常见肿瘤发生数顺序
肿瘤种类
肺癌 直肠癌 乳腺癌 胃癌 前列腺癌 淋巴瘤 白血病 肝癌 食管癌

次序 (美国)
1 2 3 4 5 6 11 14 15

次序(中国)
1 5 7 3 16 9 6 2 4

中医相关知识
白血病是造血系统的恶性疾病,通称“血癌”。 在中国古代俗称“血证”,而血肿瘤和脑血管或血管 肿瘤俗称“血痛”。白血病属顽疾之类,古代医家认 为对顽病痼疾当“ 以毒攻毒”(《医学问答 》)。
白血病是国内十大高发性肿瘤之一,其特点为肾 虚肝弱导致白血病的发生,既“血证”也。肾称水是 能藏水,肝称木,木能生火。肝与肾相克,是实相连 矣,肝无肾水则火旺,肾无肝火则水寒。肝为血之仓, 肝病则血病也,必然之理。

《灵枢、经脉》曰:“人始
生,先成精,精成而脑髓生, 骨为干,脉为营,筋为刚, 肉为墙,皮肤而毛发长”。 先天之精与骨髓生成有直接

关系。若胎儿在孕育期间,
母体内热过盛或罹患热病, 热毒内着子胎,蕴蓄不散, 便可深伏于胎儿精血骨髓之 内,为日后白血病的发生奠

定内在基础。

药物对血液的毒性的两个方面功能
红细胞的携氧功能

红细胞、白细胞、血小板及的生成功能,骨髓
抑制 。

典型例子:肿瘤化疗药物引起的骨髓损伤和抑制

一、血细胞的生成
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血液的组成:血浆和血细胞 血液系统的主要功能:

1)运输功能(O2、CO2、营养物质、代谢产物、激素等)

2)缓冲功能
3)参与生理性止血功能和机体防御功能

血细胞生成(hematopoiesis)包括血液细胞的 形成与分化。 血细胞起源于骨髓未分化间质细胞。

1.造血器官:骨髓 2.造血过程(图3-1、图3-2)

图3-1 血细胞生成模式图

多能干细胞库

淋巴细胞库

原巨核细胞

原红细胞

原粒细胞 从骨髓中释放

血小板

网织红细胞 红细胞
(♂5.5×1012/L ♀4.5×1012/L)

白细胞

(200×109/L~ 400×109/L)

(5.4×109/L~ 9.1×109/L)

图3-2 血液形成(1)

白细胞

吞噬细胞 淋巴细胞

粒细胞 中性粒细胞
(4.3×109/L)

单核细胞
(血液)

嗜酸性粒细胞
(0.2×109/L)

巨噬细胞
(肝、脾、骨髓)

T细胞

B细胞

(胸腺,细胞免疫)(骨髓,体液免疫)

嗜碱性粒细胞
(0.07×109/L)

图3-2 血液形成(2)

血液干细胞的分化及白血病发病的可能机制

白血病

二、对红细胞的直接毒性作用
化学物质对红细胞的直接毒性作用:
运输氧功能损伤 红细胞破坏

化学物质对红细胞的毒性作用类型:
对血红蛋白氧结合的竞争性抑制 破坏红细胞造成循环红细胞数降低的药源性贫血

(一)化学源性低氧症
红细胞毒性作用
一氧化碳中毒 氰化物和硫化氢中毒 铅中毒 高铁血红蛋白血症 氧化溶血

一氧化碳中毒
竞争性地抑制O2和血红蛋白的结合

氰化物和硫化物中毒
机制:氰化物和硫化物通过抑制线粒体血红素氧化酶,阻 断细胞进行有氧代谢能量产生。

铅中毒
机制:铅可抑制亚铁血红蛋白生物合成酶δ-ALAD,影响肝

脏中血红素合成,从而引起贫血,导致血液中原卟啉积聚。
治疗:通常采用螯合物,如青霉胺、EDTA、二巯基丙醇等。

高铁血红蛋白血症
高铁血红蛋白形成:Fe2+ 代表药物:伯氨喹、非那西丁 作用机理(非那西丁):其代谢产物对氨乙醚通

过羟化,使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白,导
致高铁血红蛋白血症,出现发绀等缺氧症状。

氧化溶血
原因:

1)服用“氧化性”药物如非那西丁
2)出现异常血红蛋白M或H 3)有G-6-PD缺乏的病人应用某些药物如伯氨喹、磺胺类、 亚甲蓝等 机制: 葡萄糖6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏,红细胞不能维持足够 量还原型谷胱甘肽,所以氧化剂药物得以在红细胞内形 成过氧化氢,氧化谷胱甘肽,使血红蛋白发生氧化及变 性,在细胞内沉淀海因小体(Heinz bodies)。

伯氨喹等药物诱发的氧化溶血机制 ( G-6-PD缺乏者):
G-6-PD 6-磷酸葡萄糖 NADP GSSG 谷胱甘肽还原酶 Fe2+ 伯氨喹 Fe3+ NADPH GSH 6-磷酸葡萄糖酸盐

附:口服抗凝药的血液毒性
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华法林等口服抗凝药通过抑制维生素K环氧化物 的还原,干扰维生素K的代谢,导致还原性维生 素K的功能缺乏 常用于动静脉血栓的防治;但其治疗范围相对狭 小,且个体差异大 中毒解救:维生素K

三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤
(一)骨髓移植

(二)化学源性白血病

骨髓抑制(bone marrow suppression)
临床症状:血小板计数降低所致的出血;由于 贫血引起疲劳和心血管呼吸系统参数改变,同 时对各种炎症过程敏感性提高。

白血病
引起的主要白血病:AML(急性骨髓性白血病)、

MDS(骨髓增生异常综合征)
致白血病物质:烷化剂、苯 可能机制:母体化合物生物转化为活性中间体的 活性中间体的活化代谢,骨髓生理功能受干扰, 拓扑异构酶抑制、DNA加成物生成,染色体畸变、

癌基因活化、抑制基因灭活等

装修导致白血病

小 结
? 了解血细胞的生成以及白血病的发病机制 ? 掌握药物对红细胞的直接毒性作用 ? 了解骨髓抑制和化学源性白血病





? 试述药源性高铁血红蛋白血症的毒性机制。




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