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消化系统肿瘤分子标志物的发现及临床应用研究-中华医学会_图文

中华医学科技奖形式审查结果公布
年份 推荐奖种 项目名称 2018 医学科学技术奖 消化系统肿瘤分子标志物的发现及临床应用研究 推荐单位:中山大学 推荐意见: 该项目依托中山大学肿瘤防治中心、华南肿瘤学国家重点实验室,在消化系统 肿瘤分子标志物发现和临床应用方面进行系统研究,取得了以下创新性成果:①国 际上首次明确了可用于肝癌早期诊断和预后预测的 DNA 甲基化分子标志物,提高了 早诊率和预测准确性。②创建了基于淋巴结比率的胃癌预后预测模型,提高了预测 准确性。③国际上率先发现了多个与食道癌密切相关的高频突变基因,为早期诊断 和预后预测提供了科学依据。④提出了晚期结直肠癌一线及二线治疗方案,建成了 全程治疗新体系。⑤国际上率先完善了晚期胃癌的靶向治疗策略,显著延长了生存 期。⑥发现了 RNA 编辑在消化系统肿瘤发生中的重要作用,为肿瘤早期干预提供了 新方法。⑦发现了消化系统肿瘤转移耐药的调控分子,为肿瘤新型靶向药物的研发 提供了理论基础。20 篇代表性论文发表在 Nature Medicine、Gastroenterology 等 著名 SCI 期刊,总 IF 为 218.6,IF>10.0 的有 10 篇;申请发明专利 11 项,授权 3 项。项目负责人作为消化系统肿瘤领域学科带头人和国际学术研究引领者,带领团 队发现了系列分子标志物,广泛应用于早期诊断、预后预测和个体化治疗决策;牵 头撰写 6 项中国诊疗规范,改写 5 项国际权威指南。研究成果已在国内百余家知名 医院推广应用,惠及百万消化系统肿瘤患者。项目符合申报要求,公示期间未接到 异议,同意推荐申报 2018 年中华医学会医学科学技术奖一等奖。 消化系统肿瘤是严重威胁我国国民健康的恶性肿瘤,其发病和死亡人数均占所有恶 性肿瘤的 50%以上。临床存在的主要问题:早诊率和预后预测准确率低,缺乏分子分 型指导下的个体化治疗,整体疗效欠佳。项目负责人作为消化系统肿瘤领域学科带 头人、国际学术研究的引领者和华南肿瘤学国家重点实验室主任,带领团队发现了 系列分子标志物,广泛应用于早期诊断、预后预测和个体化治疗决策,牵头撰写了 6 项中国诊疗规范,改写了 5 项国际权威指南。 一、创新了基于分子标志物的消化系统肿瘤早诊及预后预测方法:①发现了 CpG 岛 甲基化表型 ( CIMP) 可以预测肝癌患者预后 ( Annals of Surgical Oncology, IF 4.0) , 并找到了系列甲基化分子标签,将肝癌诊断的准确率由现有血清标志物甲胎蛋白的 81.6%提高到了 96.9%,结果发表在 Nature Materials。申请专利 1 项,并研发了 4 个具有自主知识产权的检测试剂盒在临床推广应用。 ②创建了基于淋巴结比率 ( LNR) 的胃癌预后预测模型,预测性能显著优于传统分期( Annals of Oncology, IF 11.9 ) 。 ③发现了中国食道鳞癌特异性 VANGL1 基因突变,证实了 SHANK2 等基因与预后密切 相关(American Journal of Human Genetics, IF 9.0 ) ;发现了 LGR5 高表达是食 道小细胞癌的不良预后因素,并优化了其治疗方案( Annals of Thoracic Surgery, IF 3.7) 。 二、创建了分子标志物指导的消化系统肿瘤个体化治疗新策略:①证实了胸腺嘧啶 核苷酸合成酶抑制剂(卡培他滨)单药维持治疗可以将晚期结直肠癌患者无进展生 存期由 7.8 个月延长至 10.4 个月(Annals of Oncology, IF 11.9) ,意大利 Alfredo Falcone 教授认为该研究开创了晚期肠癌一线维持治疗的新时代;发表在 Lancet Oncology 的 AXEPT 研究证实了在 UGT1A1 基因多态性的指导下, 以伊立替康为基础的 联合化疗方案在晚期肠癌中有效,且毒副作用小,被欧洲 ESMO 泛亚洲结直肠癌指南 采纳,成为了新的二线治疗方案。②在国内率先开展了曲妥珠单抗治疗 HER2 阳性晚

推荐单位

项目简介

期胃癌的前瞻性观察研究( International Journal of Cancer, IF 6.5 ) 。明确了 曲妥珠单抗的最佳剂量,文章发表在 Journal of Clinical Oncology ,并开发了靶 向 HER2 的新型纳米药物( Nanoscale, IF 7.4) 。申请专利 2 项,授权 1 项。 三、揭示了新型分子标志物在消化系统肿瘤发生及转移中的作用机制:①发现了 AZIN1 基因 RNA 编辑导致肿瘤发生的机制( Nature Medicine, IF 29.9) ,为早期预 防干预提供了理论基础。②系统地阐明了 CHD1L、CHK1、ATOH8 等癌基因和抑癌基因 在转移耐药中的重要作用及分子机制( Gastroenterology, IF 18.4; The Journal of Clinical Investigation, IF 12.8; Hepatology, IF 13.2) ,为设计新型靶向药物 提供了科学依据。申请专利 8 项,授权 2 项。 20 篇代表性论文发表在 Nature Medicine, Gastroenterology 等国际著名 SCI 期刊, 总 IF 为 218.6,IF>10.0 的有 10 篇,最高单篇他引 115 次。申请发明专利 11 项, 授权 3 项。5 项研究成果被国际权威指南采纳,在全球推广应用。项目负责人牵头撰 写了 6 项中国消化系统肿瘤诊疗规范;组建了中国胃肠肿瘤临床研究协作组和泛中 南地区肿瘤专科联盟,建成了华南恶性肿瘤大数据库、结直肠癌转化医学研究中心 等平台;创立了 3 种分子标志物指导下的个体化治疗新方法。上述研究成果经国内 外近百家各级别医疗单位推广应用,将肝癌等肿瘤诊断准确率提高了 15%,预后预测 准确率提高了 10%,晚期患者总生存延长了 3-6 个月,惠及百万余名消化系统肿瘤患 者。 知识产权证明目录 序号 类别 国别 授权号 授权 时间 2017 -0801 2013 -1227 2013 -0801 知识产权具体名称 一种负载 7-乙基-10-羟 基喜树碱的双靶向复合 纳米粒子及其制备方法 和应用 抑癌基因 ATOH8 及其编 码蛋白的应用 一种用于食管癌辅助诊 断和/或预后判断的试剂 盒 发明人 刘杰,杨哲, 骆卉妍,蒋 庆,徐瑞华, 李颖琴 关新元, 宋洋 洋,李焱 关新元,付 利,秦艳茹, 李焱 通讯作者 单位是否 含国外单 位 是

1

中国发明专利

中国

ZL201510027 285.2

2

中国发明专利

中国

ZL201310741 165.X ZL201310331 772.9

3

中国发明专利

中国

代表性论文目录 年,卷 序号 论文名称 刊名 (期)及 页码 Recoding RNA editing of AZIN1 1 predisposes to hepatocellular carcinoma CpG island 2 methylator phenotype Annals of surgical oncology 2010,1 7(7):1 917-26 4.04 1 Nature medicine 2013,1 9(2):2 09-16 29.8 86 影响 因子 通讯作 者 (含共 同) SCI 他引 次数 他引 总次 数

关新元、 Daniel G. Tenen 115 115

否 元云飞 26 26

associated with tumor recurrence in tumor-node-metasta sis stage I hepatocellular carcinoma Tumor-ratio-metast asis staging system as an alternative to the 7th edition UICC TNM system in 3 gastric cancer after D2 resection--results of a single-institution study of 1343 Chinese patients. Melatonin overcomes gemcitabine resistance in 4 pancreatic ductal adenocarcinoma by abrogating nuclear factor-kappaB activation. Loss of ATOH8 Increases Stem Cell 5 Features of Hepatocellular Carcinoma Cells. Genomic Characterization of Esophageal 6 Squamous Cell Carcinoma Reveals Critical Genes Underlying American journal of human genetics 贾卫华、 9.02 5 Yin Yao Shugart , 18 18 Gastroente rology 2015,1 49(4): 1068-8 1 e5 是 18.3 92 关新元 12 12 否 Journal of pineal research 2016,6 0(1):2 7-38 10.3 91 否 Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology 2011,2 2(9):2 049-56 否

11.8 55

周志伟、 徐大志

38

38

徐瑞华

11

11

2016,9 8(4):7 09-27

Tumorigenesis and Poor Prognosis. Detailed analysis of prognostic 7 factors in primary esophageal small cell carcinoma. Single-agent capecitabine as maintenance therapy after induction of XELOX (or FOLFOX) in 8 first-line treatment of metastatic colorectal cancer: randomized clinical trial of efficacy and safety. HER2-positive patients receiving trastuzumab treatment have a comparable 9 prognosis with HER2-negative advanced gastric cancer patients: a prospective cohort observation. Dual-targeting hybrid nanoparticles for 10 the delivery of SN38 to Her2 and CD44 overexpressed human gastric Nanoscale 2016,8 (22):1 1543-5 8 7.36 7 刘杰、 徐 瑞华 8 8 否 Internatio nal journal of cancer 2014,1 34(10) :246877 6.51 3 徐瑞华 16 16 否 Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology 2016,2 7(6):1 074-81 The Annals of thoracic surgery 否 2014,9 7(6):1 975-81 3.7 徐瑞华 10 10



11.8 55

徐瑞华

4

4

cancer. Integrin alpha7 is a functional cancer stem cell surface 11 marker in oesophageal squamous cell carcinoma. Redox Regulation of Stem-like Cells Though the 12 CD44v-xCT Axis in Colorectal Cancer: Mechanisms and Therapeutic Implications. Chromodomain helicase/adenosine triphosphatase DNA binding protein 1-like (CHD1l) gene suppresses the 13 nucleus-to-mitocho ndria translocation of nur77 to sustain hepatocellular carcinoma cell survival. SPOCK1 is regulated by CHD1L and blocks 14 apoptosis and promotes HCC cell invasiveness and metastasis in mice. CHK1 targets spleen 15 tyrosine kinase (L) for proteolysis in hepatocellular The Journal of clinical investigat 2012,1 22(6): 2165-7 5 12.7 84 康铁邦、 元云飞 27 27 否 Gastroente rology 2013,1 44(1): 179-91 e4 18.3 92 关新元、 元云飞 30 30 否 Hepatology 2009,5 0(1):1 22-9 13.2 46 否 Theranosti cs 2016,6 (8):11 60-75 否 Nature communicat ions 2016,7 :13568 12.1 24 否

关新元

8

8

8.76 6

徐瑞华

8

8

关新元

29

29

carcinoma. CBX4 Suppresses Metastasis via Recruitment of 16 HDAC3 to the Runx2 Promoter in Colorectal Carcinoma. Inhibition of the NF-kappaB pathway by nafamostat 17 mesilate suppresses colorectal cancer growth and metastasis. CHD1L promotes lineage reversion of hepatocellular carcinoma through 18 opening chromatin for key developmental transcription factors. L1cam promotes tumor progression and metastasis and 19 is an independent unfavorable prognostic factor in gastric cancer. Long non-coding RNA XIST regulates gastric cancer 20 progression by acting as a molecular sponge of miR-101 to modulate

ion 否 2016,7 Cancer research 6(24): 7277-8 9 9.12 2 康铁邦 6 6



Cancer letters

2016,3 80(1): 87-97

6.37 5

徐瑞华

7

7



2016,6 Hepatology 3(5):1 544-59

13.2 46

关新元

5

5

否 Journal of hematology & oncology 2013,6 :43 6.35 徐瑞华 24 24

Journal of experiment al & clinical cancer research : CR 2016,3 5(1):1 42 5.18 9



徐瑞华

34

34

EZH2 expression. 主要完成人和主要完成单位情况 1. 姓名:徐瑞华 排名:1 职称:教授,主任医师 行政职务:院长 工作单位:中山大学附属肿瘤医院 对本项目的贡献:负责项目的总体设计,主导了 ctDNA 甲基化分子标签用于肝癌早 期诊断和预后预测研究;主持了晚期结直肠癌维持治疗及二线化疗、晚期胃癌靶向 治疗临床试验;明确了消化系统肿瘤转移复发机制等。牵头撰写了 6 项中国诊疗规 范(附件 10-10) ,改写了 4 项国际权威指南(附件 10-5、10-6、10-7) ,研发了 4 个具有自主知识产权的肿瘤分子标志物检测试剂盒 (附件 10-1) , 获得了授权专利 1 项(附件 1-1) 。对本项目的创新点 3、4、5 和 7 做出了创造性的贡献。是代表性论 文 4-4、4-7、4-8、4-9、4-10、4-12、4-17、4-19、4-20 的通讯作者,投入本项目 的研究工作量占本人工作量的 95% 2. 姓名:关新元 排名:2 职称:教授 行政职务:无 工作单位:中山大学附属肿瘤医院 对本项目的贡献:负责部分项目的设计与研究,主导了消化系统肿瘤转移复发机制 研究。获得了授权专利 2 项(附件 1-2、1-3) 。对本项目的创新点 6 和 7 做出了突 出贡献,是代表性论文 4-1、4-5、4-11、4-13、4-14、4-18 的通讯作者,代表作为 “Recoding RNA editing of AZIN1 predisposes to hepatocellular carcinoma ” 和“Loss of ATOH8 Increases Stem Cell Features of Hepatocellular Carcinoma Cells”等,投入本项目的研究工作量占本人工作量的 75%。 3. 姓名:王峰 排名:3 职称:副主任医师 行政职务:内科副主任 工作单位:中山大学附属肿瘤医院 对本项目的贡献:负责部分项目的总体设计和研究,对本项目创新点 3 和 7,以及 推广应用做出了突出贡献,是代表性论文 4-7 和 4-17 的共同第一作者。代表作为 “Detailed analysis of prognostic factors in primary esophageal small cell carcinoma”和“Inhibition of the NF-kappaB pathway by nafamostat mesilate suppresses colorectal cancer growth and metastasis ” ,投入本项目的研究工作 量占本人工作量的 70%。 4. 姓名:骆卉妍 排名:4 职称:副主任医师 行政职务:无 工作单位:中山大学附属肿瘤医院 对本项目的贡献:作为主要参与人完成了卡培他滨在肠癌中维持治疗的临床研究, 参与设计了一种可特异靶向 HER2 及 CD44 受体的新型纳米药物载体系统,获得授权 专利 1 项(附件 1-1) 。是代表性论文 4-8 和 4-10 的第一/共同第一作者,投入本项 目的研究工作量占本人工作量的 60%。 5. 姓名:康铁邦 排名:5 职称:研究员

主要完 成人情 况

行政职务:实验研究部副主任 工作单位:中山大学附属肿瘤医院 对本项目的贡献:主要负责消化系统肿瘤转移复发机制研究。对本项目的创新点 7 做出了突出贡献, 是代表性论文 4-15 和 4-16 的通讯作者, 代表作为 “ CHK1 targets spleen tyrosine kinase (L) for proteolysis in hepatocellular carcinoma ” 和“CBX4 Suppresses Metastasis via Recruitment of HDAC3 to the Runx2 Promoter in Colorectal Carcinoma ” ,投入本项目的研究工作量占本人工作量的 55%。 6. 姓名:周志伟 排名:6 职称:教授,主任医师 行政职务:胃外科主任 工作单位:中山大学附属肿瘤医院 对本项目的贡献:创建了基于淋巴结比率的胃癌预后预测模型。对本项目的创新点 2 做 出 了 突 出 贡 献 , 是 代 表 性 论 文 4-3 的 通 讯 作 者 , 代 表 作 为 “Tumor-ratio-metastasis staging system as an alternative to the 7th edition UICC TNM system in gastric cancer after D2 resection--results of a single-institution study of 1343 Chinese patients ” ,投入本项目的研究工作 量占本人工作量的 50%。 7. 姓名:贾卫华 排名:7 职称:研究员 行政职务:无 工作单位:中山大学附属肿瘤医院 对本项目的贡献:主要负责中国食道鳞癌特异性高频突变基因研究,对本项目的创 新点 3 做出了突出贡献,是代表性论文 4-6 的通讯作者。代表作为“ Genomic Characterization of Esophageal Squamous Cell Carcinoma Reveals Critical Genes Underlying Tumorigenesis and Poor Prognosis ” 。 投入本项目的研究工作 量占本人工作量的 40%。 8. 姓名:鞠怀强 排名:8 职称:副研究员 行政职务:无 工作单位:中山大学附属肿瘤医院 对本项目的贡献:主要参与消化系统肿瘤转移耐药的分子机制研究,对本项目的创 新点 7 做出了突出贡献,是代表性论文 4-4、4-12、4-17、4-20 的第一/共同第一作 者。代表作为“ Melatonin overcomes gemcitabine resistance in pancreatic ductal adenocarcinoma by abrogating nuclear factor-kappaB activation” 。 投 入本项目的研究工作量占本人工作量的 35%。 9. 姓名:邱妙珍 排名:9 职称:副主任医师 行政职务:无 工作单位:中山大学附属肿瘤医院 对本项目的贡献: 主要负责靶向 HER2 的曲妥珠单抗在国内的前瞻性观察研究, 对本 项目的创新点 5 做出了突出贡献,是代表性论文 4-9 的第一作者。代表作为 “HER2-positive patients receiving trastuzumab treatment have a comparable prognosis with HER2-negative advanced gastric cancer patients: a prospective cohort observation” 。 投入本项目的研究工作量占本人工作量的 30%。 10. 姓名:邵建永

排名:10 职称:教授,主任医师 行政职务:分子诊断科主任 工作单位:中山大学附属肿瘤医院 对本项目的贡献: 主要负责开展了 23 项消化系统肿瘤检测新技术的应用推广 (附件 10-11) ,对本项目的创新点 4 做出了突出贡献。投入本项目的研究工作量占本人工 作量的 30%。 11. 姓名:元云飞 排名:11 职称:教授,主任医师 行政职务:肝胆胰科副主任 工作单位:中山大学附属肿瘤医院 对本项目的贡献:主要负责 DNA 甲基化用于肝癌早诊和预后预测的研究,对本项目 的创新点 1 和 7 做出了突出贡献,是代表性论文 4-2、4-14 和 4-15 的通讯作者。代 表作为“CpG island methylator phenotype associated with tumor recurrence in tumor-node-metastasis stage I hepatocellular carcinoma ”等。 投入本项目的 研究工作量占本人工作量的 30%。 12. 姓名:张东生 排名:12 职称:副主任医师 行政职务:无 工作单位:中山大学附属肿瘤医院 对本项目的贡献:主要协助完成了靶向 HER2 的曲妥珠单抗在国内的前瞻性观察研 究,对本项目的创新点 5 做出了突出贡献,是代表性论文 4-9 的主要作者, 投入本 项目的研究工作量占本人工作量的 30%。 13. 姓名:王志强 排名:13 职称:副主任医师 行政职务:无 工作单位:中山大学附属肿瘤医院 对本项目的贡献:主要负责卡培他滨维持治疗研究,对本项目的创新点 4 做出了突 出贡献,是代表性论文 4-8 和 4-9 的共同第一作者。代表作为“ Single-agent capecitabine as maintenance therapy after induction of XELOX (or FOLFOX) in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: randomized clinical trial of efficacy and safety ” 。 投入本项目的研究工作量占本人工作量的 25%。 14. 姓名:王德深 排名:14 职称:主治医师 行政职务:无 工作单位:中山大学附属肿瘤医院 对本项目的贡献: 主要负责靶向 HER2 的曲妥珠单抗在国内的前瞻性观察研究, 对本 项目的创新点 5 做出了突出贡献,是代表性论文 4-9 的主要作者,投入本项目的研 究工作量占本人工作量的 25%。 15. 姓名:鲁运新 排名:15 职称:医师 行政职务:无 工作单位:中山大学附属肿瘤医院 对本项目的贡献:主要参与消化系统肿瘤转移耐药的分子机制研究,对本项目的创

新点 7 做出了突出贡献,是代表性论文 4-12、4-17 和 4-20 的第一/共同第一作者。 代表作为“Redox Regulation of Stem-like Cells Though the CD44v-xCT Axis in Colorectal Cancer: Mechanisms and Therapeutic Implications” 。 投入本项目 的研究工作量占本人工作量的 25% 1. 单位名称:中山大学附属肿瘤医院 排名:1 对本项目的贡献:中山大学附属肿瘤医院独立完成了本项目,并负责: (1)积极培育良好的学术氛围,建立科学研究激励机制,激发科学研究的积极性。 (2)在项目的申报阶段,负责提供申报指导及审核。 (3)在项目的实施阶段,负责协调组织相关单位的研究力量予以支持,同时监督项 目实施的质量及进度。 (4)在项目的完成阶段,负责组织项目的整理、总结及申请鉴定、登记等工作。 (5)协助组织项目研究成果的推广应用,协助组建了亚洲肿瘤联盟、中国胃肠肿瘤 临床研究协作组、泛中南地区肿瘤专科联盟等,建成了华南恶性肿瘤大数据库、结 直肠癌转化医学研究中心等平台

主要完 成单位 情况



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